Titulado "El Reino de los Ladrones", Uncharted 2 cambia los parajes soleados y paradisíacos del primer juego por las altas cumbres del Himalaya, en una aventura que llevará a Drake, ese Indiana Jones risueño de la primera parte, a buscar la ciudad perdida y sagrada de Shangri-La. Para llegar a tan elevada meta, tendrá que pasar por todo tipo de aventuras y desventuras, hacer amigos de los que nunca podrá fiarse completamente, y superar los más variados niveles combinando plataformas, exploración y disparos.