La trama tiene lugar dos meses después de los acontecimientos del primer juego. Transcurre en Raccoon City, una ciudad estadounidense cuya población en su mayoría ha sido transformada en zombie por el virus-T, un arma biologica desarrollada por la compañía Umbrella. Mientras huyen de la ciudad, el oficial Leon S. Kennedy y la estudiante universitaria Claire Redfield se conocen y unen a otros supervivientes, y descubren que Umbrella trata de apoderarse de una muestra del nuevo virus para continuar con sus experimentos biológicos en seres humanos.